Lizosomy

Lizosomy promują angiogenezę nowotworową. Angiogeneza ma istotny wpływ na wzrost raka, inwazję i przerzuty. Przebudowa macierzy zewnątrzkomórkowej i błony podstawnej naczyń ma zasadnicze znaczenie dla inicjacji angiogenezy i kiełkowania naczyń. Ziarna lityczne rozszczepione przez egzocytozę lizosomalną mogą niszczyć elementy naczyniowej błony podstawnej przy fizjologicznym pH. Badania wykazały, że katepsyny D, B, S, K i L odgrywają rolę w promowaniu angiogenezy. Z jednej strony aktywacja MMPs przez katepsynę może naśladować angiogenezę, z drugiej strony katepsyna może bezpośrednio działać jako cytokina stymulująca proliferację komórek śródbłonka naczyniowego, tym samym odgrywając rolę w promowaniu angiogenezy. Ponadto w warunkach beztlenowych katepsyna K może odgrywać ważną rolę w angiogenezie poprzez aktywację sygnalizacji homolog 1 Notch, związanej z translokacją (NOTCH1). Knockdown katepsyny K w komórkach śródbłonka powoduje zmniejszoną angiogenezę. Ponadto lizosomy odgrywają również rolę w regulacji czynnika migracji komórek śródbłonka. Rab GTPaza jest niezbędna dla angiogenezy i uczestniczy w endosomalnym recyklingu receptora 2 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR2). Genetyczna delecja Rab4a i Rab11a oraz hamowanie aktywności lizosomów przez chlorochinę może prowadzić do defektów w recyklingu błony lizosomalno-osoczowej VCl2 i zahamowania migracji komórek śródbłonka. Homeostaza lizosomalna wapnia jest związana z angiogenezą. Blokada TPC może hamować indukowaną przez VEGF neoangiogenezę, w której pośredniczy sygnalizacja wapniowa zależna od TPC2. Hamowanie szlaków sygnałowych obejmujących uwalnianie VEGFR2, NAADP, TPC2 i Ca2+ z kwaśnych zapasów może znacznie zmniejszyć aktywację docelowych celów VEGFR2, które następnie blokowałyby angiogenezę, zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Obecnie brakuje dogłębnych badań nad mechanizmami wewnętrznymi i kluczowymi cząsteczkami angiogenezy regulowanej przez lizosom. Dalsze badania nad specyficzną rolą lizosomów w angiogenezie raka mogą prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych przeciw angiogenezie.

  PRZEJDŹ NA FORUM